L'Ormone della Crescita ed il suo complesso recettoriale

April 10, 2016

STRUTTURA E PRODUZIONE

L’ormone della crescita (somatotropina) è un ormone polipeptidico sintetizzato e secreto dalle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore (pit-GH). Come altri ormoni proteici è derivato da un precursore (pro-hormone, pro-GH), che è prodotto anch’esso dalla ghiandola pituitaria ma non ha significato fisiologico.

Esistono due isoforme di GH codificate da geni diversi: GH-N e GH-V. il GH-V, non è rilevabile nel torrente circolatorio se non durante la gravidanza, tuttavia la funzione dei due geni è equivalente. Dal gene GH-N, derivano due splicing dell’mRNA che producono due proteine: la “classica” di 22 kDa (191 aminoacidi) e una del peso di 20 kDa (176 aminoacidi). Quella di 20 kDa rappresenta circa il 15% di tutto il GH circolante ed ha una emivita maggiore rispetto alla forma 22 kDa. Altre forme di GH sono presenti ma con significato biologico scarso.

Dunque la  forma di 22kDa a singola catena proteica è la più studiata e la più presente nel plasma, la sua concentrazione aumenta fino al 75% circa durante i picchi di secrezione. Queste oscillazioni della concentrazione del GH devono essere prese in considerazione qualora venga misurata la concentrazione plasmatica nei controlli antidoping.

Lo sviluppo fisico è generalmente riconosciuto come il ruolo primario svolto da questo ormone, questo effetto è dovuto alla modulazione del metabolismo delle proteine, carboidrati e lipidi. Di conseguenza le azioni biologiche svolte sono molteplici. Molte delle azioni di sviluppo e metaboliche sono mediate da ormoni peptidici come il fattore di crescita insulino simile. Questo circola accoppiato con specifiche proteine (IGFBPs) che ne regolano la biodisponibilità e la bioattività.

La ghiandola pitutitaria secerne maggiormente GH durante i periodi in cui particolari azioni le attivano: durante il sonno, l’esercizio e lo stress (Tab 3.1). Dormendo il picco è associato alla fase di sonno profondo, tipicamente verso le prime ore.

In relazione all’età, la massima produzione avviene nella tarda adolescenza e cala progressivamente nel corso della vita. L’attività sportiva aumenta la concentrazione plasmatica sempre, in particolare durante l’esercizio sopra la soglia del lattato (discusso in dettaglio nel capitolo 6). L’alimentazione influisce positivamente se iperproteica, l’arginina tra gli aminoacidi sembra il più sensibile a modificare la concentrazione di GH. Gli eventi stressanti soprattutto se associati a forti stati emozionali, aumentano in modo marcato l’omone della crescita;  tra i due sessi non sembrano esserci differenze, la produzione nel corso della vita subisce le medesime modificazioni.

 

IL RECETTORE DEL GH

L’ormone della crescita esercita le sue molteplici azioni biologiche iniziando dal legame tra l’ormone e i suoi recettori GHR (growth hormone receptor) situati nella membrana plasmatica delle cellule bersaglio, si possono dividere in metaboliche e nucleari (Fig 3.1). Sono inoltre noti gli effetti morfo-trofici a favore di ossa e cartilagini.

In seguito alla formazione del complesso recettore/GH, viene attivata la degradazione dell’ormone in piccoli peptici. Solo piccole quantità di GH appaiono nelle urine, tanto da considerare le concentrazioni di GH e di metaboliti dosabili presenti in un  campione urinario difficilmente utilizzabili per un controllo antidoping.

I recettori del GH sono presenti in tutte le cellule del corpo. Ogni molecola lega due recettori favorendo la dimerizzazione, il processo  essenziale per l’inizializzazione del segnale intracellulare.

 

 

 

(Fig 3.1). Rappresentazione schematica dei recettori del GH. Le principali azioni biochimiche e i meccanismi. Sono anche illustrati gli effetti generali.

 

Infatti il primo passo è la formazione del complesso omodimerico, costituito da una molecola di ligando (ormone) accoppiata a due GHR. Di conseguenza la dimerizzazione del GHR è cruciale per la traduzione del segnale e la transloczione nucleare mediata dal recettore. Questo recettore è una glicoproteina di 620 residui aminoacidici. Il rapporto di 1:2 tra ormone e recettori comporta alla presenza di due siti di legame nel GH (Leung et.al 1987). I siti dell’ormone che interagiscono con le due molecole del recettore sono differenti, ma i siti recettoriali sono uguali. Nonostante il recettore dell’ormone della crescita non abbia attività tirosino-chinasica intrinseca, il legame dell’ormone induce un aumento della fosforilazione di proteine intracellulari sui residui di tiroxina. Questi eventi iniziali di fosforilazione sono mediati da tirosino-chinasi citoplasmatiche fisicamente associate al complesso ligando-recettore dell’ormone della crescita che vengono attivate quando l’agonista si lega al recettore (Campell et al.,1993), (Fig 3.3).

 

 

 

Fig 3.3 Profilo della dimerizzazione e fosforilazione del recettore del GH, STAT fosforilazione e attivazione della trascrizione. GHR, growth hormone receptor; P fosfati; STAT single trasduction and activator of trasciption; TK tiroxina-chinasi.

 

La distribuzione dei recettori è abbastanza omogenea, infatti tutti gli organi ed i tessuti presentano dei siti di legame per l’ormone della crescita.

 

EFFETTI DELL’ATTIVAZIONE DELL’ASSE GH/IGF-1

Come prima accennato possiamo dividere gli effetti in metabolici e nucleari; per quanto concerne gli effetti metabolici, nel tessuto adiposo, il GH conduce ad un decremento di utilizzazione del glucosio, stimolando la lipogenesi (quindi anti insulino-simile o effetti diabetogeni). Nel cuore, nella muscolatura scheletrica e nel rene, la somatotropina provoca un incremento delle riserve di glucosio e di aminoacidi, ed in generale stimola la sintesi proteica.

Nel nucleo la proliferazione cellulare e la differenziazione sono il risultato del cambiamento dell’espressione genica. Questi effetti sono stati descritti nel fegato, cuore, rene, cellule β pancreatiche, muscolo, condrociti e  timociti. Il meccanismo che rende possibile tutta questa serie di processi è l’attivazione del  sistema GH/IGF-1 finemente regolato anche da specifiche binding proteins. Le ipotesi che descrivono i processi di accrescimento sono tre (Fig 3.1):

  1. Il GH stimola la produzione di IGF-1 che media la promozione dell’accrescimento.

  2. Ha un ruolo diretto ma stimola anche la sintesi di IGF-1 così che questi due ormoni inducono la crescita.

  3. Stimolata la produzione di IGF-1 da parte del fegato, in aggiunta il GH induce la produzione di IGFBP-3 (IGF binding protein 3) e ALS (acid labile sub-unit). Queste ultime insieme alle altre proteine IGFBP, regolano la biodisponibilità dell’IGF-1.

 

Fig 3.2 Ipotesi proposte per il chiarimento del meccanismo di GH/IGF/IGFBP.

 

È evidente come queste soluzioni proposte rappresentino una evoluzione temporale, in particolare l’ultima sembra essere la più vicina alla realtà, ma altre ricerche sono necessarie.

Il GH è il principale mediatore dell’espressione genica di IGF-1, ma la concentrazione sierica  è regolata anche da altri fattori. Lo stato di forma fisica potrebbe essere direttamente coinvolto nel cambiamento dei livelli di IGF-1. L’allenamento ad esempio ne incrementa i livelli anche se ciò non è stato dimostrato in tutti gli studi.

Le ultime teorie identificano il fegato come principale fonte di IGF-1 (chiamato prima somatomedina C), ma ulteriori studi prendono in considerazione anche altri siti. L’IGF-1 è  un fattore autocrino e/o paracrino che influenza sia le cellule da cui è prodotto, che altre cellule.

L’IGF-1 agisce principalmente come anabolizzante delle proteine muscolari incrementando la capacità di utilizzo di aminoacidi e accelerando la trascrizione e la traduzione. L’ipotesi quindi di distinguere le azioni di GH e IGF-1 sul turnover proteico potrebbe essere interessante. IGF-1 contribuisce anche all’incremento della gluco-regolazione dopo la fine dello sforzo fisico.

Il fattore di crescita insulino-simile reagisce con i propri recettori di membrana, ma possiede analogie strutturali con l’insulina e può quindi attivare anche il recettore per l’insulina, formando un complesso etero-tetramerico. Studi di binding suggeriscono che l’IGF-1 ha una affinità per il recettore da 10 a 100 volte più alta di quella dell’insulina. D’altra parte la concentrazione dell’IGF-1 libero è bassissima e viene controllata dalle IGFBPs che sono specifiche proteine legate alla superficie cellulare dei recettori e circolanti nel torrente ematico, queste prolungano l’emivita  (t ½) dell’IGF-1, la circolazione e l’affinità con le cellule bersaglio.

A questo punto è interessante analizzare anche il rapporto che c’è tra GH/IGF-1/insulina per quanto riguarda l’anabolismo proteico (Fig. 3.4). Queste tre sostanze stimolano la sintesi proteica, ma  il GH/IGF-1 sono coinvolti direttamente sul versante anabolico  mentre l’insulina inibisce il catabolismo indotto dall’attività fisica bloccando la gluconeogenesi. Somministrazioni di GH in assenza di insulina (come nel diabete di tipo 1) infatti portano ad un catabolismo dei lipidi (indotto dall’ormone della crescita) e proteico (indotto dall’assenza di insulina) che induce ad una ketoacidosi diabetica.

 

 

(Fig 3.4).Questo diagramma illustra le nostre conoscenze sul rapporto tra insulina, IGF-1 e GH nella regolazione della sintesi proteica (P). senza insulina il GH perde molte (se non tutte) le sue capacità anaboliche. GH e IGF-1 stimolano la sintesi proteica direttamente, mentre l’insulina inibisce l’esaurimento dell’azione anabolica. L’anabolismo indotto da GH e IGF-1 sembra mediato dall’introduzione all’interno della membrana cellulare di aminoacidi (Aa)

 

 

 

Tab. 3.1 I vari fattori che determinano modificazioni nella concentrazione di GH.

 

Questi dati sono inoltre confortati da una ricerca svolta da Stephen E. Bost et al., del 2002 in cui si riscontrava che anche in ratti insulino resistenti, se trattati con ormone somatotropo , questi diminuivano la loro massa corporea a causa della diminuizione sia della massa grassa che di quella magra in contrasto quindi con la principale funzione del GH che è quella anabolica.

 

 

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