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La flessibilità metabolica nei soggetti sani e patologici
Traduzione da Cell Metab. 2017 May 2; 25(5): 1027–1036.
La flessibilità metabolica è la capacità di rispondere o adattarsi ai cambiamenti indotti dalle richieste energetiche. Questo ampio concetto è stato proposto per spiegare la resistenza all'insulina e i meccanismi che regolano la selezione del carburante tra glucosio e acidi grassi, evidenziando l'inflessibilità metabolica dell'obesità e del diabete di tipo 2. Parallelamente, la ricerca contemporanea sulla fisiologia dell'esercizio ha aiutato a identificare i potenziali meccanismi alla base dell'alterazione del carburante metabolico nell'obesità e nel diabete. I progressi nelle tecnologie "omiche" hanno ulteriormente stimolato altre ricerche di base e clinico-traduzionali per interrogare ulteriormente i meccanismi rivolti a una migliore flessibilità metabolica nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo con l'obiettivo di prevenire e curare le malattie metaboliche.
Cosa è la flessibilità metabolica?
La flessibilità metabolica descrive la capacità di un organismo di rispondere o adattarsi in base ai cambiamenti nella domanda metabolica o energetica, nonché alle condizioni o attività prevalenti. È stato usato per la prima volta come termine che descrive l'aumentata capacità degli elminti, un verme parassita, di generare energia chimica e metaboliti chiave sia in modo aerobico che utilizzando la respirazione anaerobica per dargli una maggiore versatilità e flessibilità metabolica per rispondere e adattarsi ai cambiamenti ambientali nel suo habitat (Kohler, 1985).
Il concetto più comune di flessibilità metabolica è stato promulgato nel contesto della selezione del carburante nella transizione dal digiuno allo stato di alimentazione, o dal digiuno alla stimolazione dell'insulina per spiegare la resistenza all'insulina (Goodpaster e Kelley, 2008). L'originale Randle Cycle (Randle et al., 1963) è stato proposto come principio per spiegare l'elevata ossidazione degli acidi grassi e la ridotta ossidazione del glucosio alla base della resistenza all'insulina e del diabete di tipo 2. Kelley e Mandarino hanno successivamente riconsiderato questi concetti a seguito di una serie di interessanti studi in vivo che dimostrano l'inflessibilità metabolica nel diabete di tipo 2 umano e nell'obesità in cui, durante le condizioni post-assorbimento, il muscolo scheletrico ha un'elevata ossidazione del glucosio e una ridotta ossidazione degli acidi grassi ( Kelley, 1994, 1993; Kelley e Mandarino, 1990; Kelley et al., 1993). Da quando sono stati descritti quei primi esperimenti, il termine flessibilità metabolica si è evoluto per comprendere altre circostanze e tessuti metabolici e si riferisce più in generale a un'adattabilità fisiologica. È stato anche dedotto che la flessibilità metabolica ha specificità tissutale in risposta a condizioni notturne e diurne a digiuno e alimentazione (Kelley et al., 1999).
L'esercizio fisico è un'altra condizione fisiologica che richiede flessibilità metabolica per far corrispondere la disponibilità di carburante con il meccanismo metabolico per soddisfare enormi aumenti della domanda di energia. La durata e l'intensità dell'esercizio possono influenzare profondamente la domanda di energia, modificando così le riserve di energia e le vie cataboliche in modi molto diversi. Sebbene l'argomento dei cambiamenti nel metabolismo indotti dall'esercizio sia stato trattato in recenti revisioni (vedi (Egan e Zierath, 2013; Hawley et al., 2014)), i meccanismi alla base della flessibilità metabolica con l'esercizio meritano ulteriori indagini. La "plasticità muscolare" è stata utilizzata per la prima volta (Pette, 1980) come termine usato per caratterizzare la capacità del muscolo di rispondere a una varietà di stimoli e includeva una flessibilità metabolica. L'esercizio fisico può alterare l'immagazzinamento e la disponibilità di carburante e recenti prove che l'esercizio promuove cambiamenti nell'epigenoma del muscolo scheletrico (Rasmussen et al., 2014), trascrittoma (Keller et al., 2011; Raue et al., 2012) e proteoma (Hoffman et al., 2015), che costituiscono tutti una flessibilità anabolica per soddisfare i cambiamenti nei requisiti energetici per ogni sessione di esercizio o attività, meritano indagini più approfondite sui meccanismi molecolari che guidano la flessibilità metabolica.
Qualsiasi revisione o discussione di questi concetti generali di flessibilità metabolica merita di essere collocata in un qualche contesto e quadro; perché senza questo, la recensione potrebbe essere troppo ampia e ingombrante. Rivedremo i processi e alcuni dei meccanismi sottostanti delle risposte metabolicamente flessibili sane al digiuno e all'alimentazione e dal riposo all'esercizio fisico, e con alcune deduzioni all'inflessibilità metabolica in relazione alla patobiologia. In questo contesto, esamineremo le prove che l'esercizio fisico può migliorare la flessibilità metabolica, molto importante per migliorare gli aspetti fisiopatologici dell'obesità, del diabete di tipo 2 e dell'invecchiamento. Cercheremo anche di riassumere le prove che confrontano e contrappongono gli effetti dell'allenamento fisico e della perdita di peso indotta dalla restrizione calorica sulla flessibilità metabolica e le implicazioni che questo probabilmente ha sulla prevenzione e sul trattamento di queste condizioni.
Sottolineiamo il ruolo del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo nella flessibilità metabolica nell'uomo. Questi sono due tessuti, che svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo energetico, ed entrambi sono accessibili nell'uomo con biopsie per interrogare la loro biologia e risposta agli interventi acuti e cronici. Indipendentemente dal tessuto, la flessibilità metabolica è guidata da processi cellulari e organelli, forse più pertinenti nei mitocondri. Qui abbiamo deliberato la flessibilità metabolica durante le condizioni rilevanti di digiuno, stimolazione dell'insulina ed esercizio fisico.
Dal digiuno all'alimentazione - La resistenza all'insulina come parte dell'inflessibilità metabolica nell'obesità e nel diabete di tipo 2
Il muscolo scheletrico guida il catabolismo del carburante
La tecnica originale di calorimetria indiretta dell'equilibrio degli arti stabilita da Andres e colleghi nel 1956 misurava l'ossidazione del glucosio e degli acidi grassi tramite il quoziente respiratorio (QR) del muscolo dell'avambraccio durante condizioni post-assorbimento (Andres et al., 1956). Hanno chiaramente dimostrato che la transizione normale e sana dal digiuno all'alimentazione comporta cambiamenti nella selezione del carburante dal metabolismo prevalentemente ossidativo degli acidi grassi a una maggiore ossidazione del glucosio nel muscolo scheletrico. Kelley e colleghi hanno successivamente dimostrato che questo cambiamento includeva anche, sebbene in misura quantitativamente minore, aumenti nella produzione di energia glicolitica (Kelley et al., 1999).
Poiché il dispendio energetico, principalmente dovuto all'effetto termico del cibo, aumenta di meno del 10% (Acheson et al., 1984), questo cambiamento di substrato serve a utilizzare in modo efficiente le fonti di energia in base al contenuto o alla miscela dei macronutrienti nel pasto. Lo scopo principale di questo cambiamento di substrato è quello di passare da processi catabolici a processi anabolici in cui l'energia può essere efficacemente immagazzinata nei muscoli scheletrici, nei tessuti adiposi e nel fegato. Il rilascio di insulina in risposta a un pasto è uno dei principali fattori di questo cambiamento.
Gran parte dell'attenzione sulla flessibilità metabolica è dovuta alla sua implicazione nella resistenza all'insulina, un concetto avanzato per la prima volta da Wilhelm Falta e pubblicato a Vienna nel 1931 come possibile causa sottostante del diabete di tipo 2 (Falta e Boller, 1931). Durante i successivi 85 anni la resistenza all'insulina si è evoluta fino a diventare generalmente accettata come il fattore predominante che porta al diabete di tipo 2 e il più probabile collegamento singolo tra una costellazione di fattori di rischio cardiometabolico noto come sindrome metabolica che collega obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari (Reaven, 1988).
Insulino-resistenza del muscolo scheletrico e metabolismo degli acidi grassi
La resistenza all'insulina è una componente chiave dell'inflessibilità metabolica che può svilupparsi in molti tessuti e organi. I meccanismi cellulari per la resistenza all'insulina sono stati ampiamente riesaminati (Flier et al., 1979; Holland e Summers, 2008; Shulman, 2004). Un'enfasi sostanziale sui meccanismi alla base della resistenza all'insulina nel fegato e nel muscolo scheletrico è stata posta sui ruoli dell'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali alterata e dell'accumulo eccessivo di metaboliti lipidici diacilglicerolo e ceramidi.
Il muscolo scheletrico rappresenta circa il 60-80% dell'aumento del metabolismo del glucosio in risposta all'insulina (Ng et al., 2012). Intuitivamente, una riduzione della quantità di glucosio che entra nelle cellule muscolari e negli adipociti dal flusso sanguigno, insieme a una ridotta soppressione della produzione di glucosio epatico, aumenterà il glucosio nel sangue in assenza di un corrispondente aumento del rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche . Il diabete si sviluppa, come si dice, se e quando le cellule beta non riescono a compensare adeguatamente questa resistenza all'insulina con una maggiore secrezione di insulina.
È difficile argomentare contro l'insulino-resistenza nei muscoli, nel tessuto adiposo e nel fegato che causa iperglicemia con compensazione delle cellule beta inappropriata o inefficiente. La resistenza all'insulina spesso precede l'iperinsulinemia e l'iperglicemia (DeFronzo e Tripathy, 2009). C'è, tuttavia, un certo dibattito sul fatto che la resistenza all'insulina nel muscolo sia un difetto primario o un adattamento nel diabete. Difetti nell'ossidazione degli acidi grassi (Kelley et al., 1999; Koves et al., 2008; McGarry, 1992), alterazione energetica mitocondriale (Lee et al., 2010; Morino et al., 2005) e accumulo di lipidi intramiocellulari (Amati et al., al., 2011; Coen et al., 2010) sono stati tutti associati a insulino-resistenza e diabete di tipo 2. Continua anche il dibattito controverso su quale tessuto o organo sia il principale responsabile della resistenza all'insulina di tutto l'organismo, dell'intolleranza al glucosio e del diabete. Turner et al. hanno fornito prove temporali in un modello di resistenza all'insulina di roditori nutriti ad alto contenuto di grassi per cui l'insulino-resistenza epatica precede sia il tessuto adiposo che l'insulino-resistenza del muscolo scheletrico (Turner et al., 2013). Questo studio evidenzia anche l'importante ruolo del metabolismo degli acidi grassi non regolato e dell'eccesso di lipidi che causano la resistenza all'insulina in questi tessuti sensibili all'insulina. Ulteriori prove nell'uomo suggeriscono che la resistenza all'insulina dei muscoli scheletrici e a livello epatico potrebbe verificarsi contemporaneamente (Chen et al., 2015). È quindi probabile che lo stimolo iniziale per causare l'insulino-resistenza e il diabete di tutto il corpo possa avere origine all'interno di diversi tessuti.
Indipendentemente dal fatto che l'insulino-resistenza muscolare possa causare o meno il diabete di tipo 2, è probabile che l'insulino-resistenza faccia parte di un'inflessibilità metabolica complessiva che comprende anche i difetti del metabolismo degli acidi grassi. Dal punto di vista cellulare, l'eccesso di glucosio che entra e viene immagazzinato nella cellula muscolare in assenza di un aumento del dispendio energetico potrebbe essere dannoso. La resistenza all'insulina è quindi una risposta adattativa? Ci sono certamente condizioni fisiologiche in cui si sviluppa la resistenza all'insulina, che non è patobiologica. Il digiuno prolungato induce la resistenza all'insulina del muscolo scheletrico parallelamente all'elevata ossidazione degli acidi grassi (Hoeks et al., 2010). Allo stesso modo, il sovraccarico lipidico, spesso utilizzato come modello per l'insulino-resistenza (Brehm et al., 2006; Itani, 2002; Yu, 2002), può rappresentare un modello di flessibilità metabolica piuttosto che rivelare un meccanismo patologico di insulino-resistenza. A sostegno di ciò, Phelix et al. e Dube et al. dimostrato in studi indipendenti (Dube et al., 2014; Phielix et al., 2012) che gli atleti allenati alla resistenza che hanno un'elevata capacità ossidativa nei muscoli possono aumentare l'ossidazione degli acidi grassi in risposta al sovraccarico di lipidi, ma preservano l'accumulo di glicogeno all'interno del muscolo a scapito della diminuzione dell'ossidazione del glucosio (Figura 1, dati ottenuti da (Dube et al., 2014)). Questa maggiore flessibilità metabolica è stata associata a una maggiore capacità mitocondriale nei muscoli allenati all'esercizio (Dube et al., 2014; Phielix et al., 2012). Prove recenti suggeriscono anche che la variazione circadiana nel meccanismo metabolico molecolare può influenzare la flessibilità metabolica (Bass e Lazar, 2016). Questa è un'area di indagine emergente che aiuterà a chiarire il ruolo dell'insulino-resistenza e della flessibilità metabolica nella salute e nelle malattie umane.
Il tessuto adiposo bianco regola i flussi energetici
Rispetto al muscolo scheletrico, sono riportate relativamente poche ricerche sulla flessibilità metabolica del tessuto adiposo bianco (WAT). Il WAT è stato storicamente considerato un serbatoio di lipidi; tuttavia, il WAT sta diventando sempre più riconosciuto per svolgere un ruolo attivo nel metabolismo dei lipidi e del glucosio, oltre ad avere il potenziale per aumentare la termogenesi (o "imbrunimento") (Bostrom et al., 2012; Nedergaard e Cannon, 2014; Stanford et al. ., 2015). Ai fini di questa review, ci concentriamo sugli aspetti intrinseci del metabolismo del WAT e non affrontiamo le complessità altamente dibattute della "browning" del WAT. Il WAT regola la circolazione degli acidi grassi liberi (FFA) per i tessuti periferici come il muscolo scheletrico e il fegato attraverso un sistema calibrato di assorbimento, esterificazione e rilascio di FFA (il cosiddetto ciclo del triacilglicerolo [TAG]) (Reshef et al., 2003). Questo processo richiede, tra molti altri, la glicerolo chinasi, un enzima che si pensava fosse assente negli adipociti prima di un innovativo studio in vitro nel 2002 (Guan et al., 2002). Vale la pena notare che il ciclo del TAG si verifica anche all'interno del tessuto adiposo bruno (BAT) (Yu et al., 2002), ma la flessibilità metabolica del BAT è più correlata al ciclo del TAG legato alla combustione all'interno della cellula piuttosto che all'immagazzinamento e all'approvvigionamento per i tessuti periferici come nel caso del WAT. Mentre l'assenza (Reitman e Gavrilova, 2000) o l'eccesso (obesità) di WAT sono entrambi associati a complicazioni metaboliche, una donna sana di peso normale può avere tanto WAT quanto un uomo obeso con diabete di tipo 2 (Jensen, 2002). La massa WAT di per sé non è quindi l'unico colpevole delle anomalie metaboliche causate dall'obesità, evidenziando l'importanza di un WAT sano e metabolicamente adattabile. Allo stesso modo, è pertinente notare che i depositi adiposi viscerali e sottocutanei sono altamente correlati negli studi trasversali (Fox et al., 2007), il che rende difficile districare i loro contributi individuali alla salute metabolica. L'obiettivo principale di questa revisione è il tessuto adiposo sottocutaneo addominale.
Prove sostanziali implicano livelli elevati di FFA [da lipolisi inappropriata] come un fattore eziologico significativo per la resistenza all'insulina e il diabete di tipo 2 (Eckel et al., 2005; Frayn e Coppack, 1992; Frayn et al., 1996; Randle et al., 1963 ; Selvaggio et al., 2007). Studi più contemporanei, tuttavia, hanno confutato la relazione tra elevati FFA circolanti e insulino-resistenza guidata dall'obesità. Per riassumere questi risultati, una recente analisi sistematica di Frayn e colleghi ha confrontato oltre 2.000 individui sovrappeso/obesi con non obesi e ha scoperto che la differenza media tra queste due gruppi era modesta (nell'intervallo di 70 μmol/L) e non correlata a massa grassa (Karpe et al., 2011). Negli esseri umani, l'unico sito significativo di liberazione di FFA è il WAT addominale sottocutaneo (cioè la parte superiore del corpo) con solo una piccola e piuttosto insignificante proporzione derivante dal tessuto adiposo viscerale (Nielsen et al., 2004). La transizione dal digiuno all'alimentazione provoca una soppressione della lipolisi in WAT stimolata dall'insulina, un processo che si verifica tramite percorsi di segnalazione Akt-dipendenti e Akt-indipendenti (Choi et al., 2010). Negli individui non obesi, l'EC50 dell'insulina per sopprimere la lipolisi è la metà di quella necessaria per sopprimere la produzione di glucosio (epatico) dal fegato (Nurjhan et al., 1986). Nello soggetto diabetico la quantità di insulina necessaria per sopprimere completamente la produzione epatica di glucosio raggiunge solo una soppressione dell'85% della lipolisi adiposa (Groop et al., 1989). Questi studi enfatizzano la sensibilità (e la flessibilità) del WAT all'insulina in uno stato sano e mettono in evidenza la sua suscettibilità alla risposta insulinica ridotta come un potenziale punto iniziale di aberrazione nell'eziologia della resistenza all'insulina di tutto il corpo e del diabete di tipo 2.
La Figura 2 cattura il potere dell'adattabilità metabolica del WAT per influenzare il metabolismo in altri tessuti come il muscolo scheletrico. Una smussata soppressione della lipolisi da parte dell'insulina durante un clamp euglicemico iperinsulinemico è associata a un ridotto catabolismo glicolitico e flessibilità metabolica nelle persone sane (2a) (Sparks et al., 2009), e segrega in base allo stato di diabete, piuttosto che alla massa grassa (2b) (dati non pubblicati). Il digiuno notturno provoca un'elevata attività lipolitica in WAT per un robusto apporto di FFA (Frayn et al., 1996) e tassi commisuratamente elevati di ossidazione dei grassi nel muscolo scheletrico (basso RQ), un'abilità che è smussata negli individui con una storia familiare di tipo 2 diabete (Ukropcova et al., 2007). Nel contesto della sensibilità all'insulina del WAT (EC50) (Nurjhan et al., 1986), sono necessari bassi livelli di insulina affinché il WAT possa affrontare questa sfida della domanda di FFA indotta dal digiuno. Quando le oscillazioni della secrezione di insulina sono attenuate e/o assenti, come nelle persone con una storia familiare di diabete di tipo 2 (Matthews, 1996; O'Rahilly et al., 1988), il WAT può sviluppare resistenza all'insulina come risposta adattativa o difesa meccanismo per continuare a fornire FFA al muscolo scheletrico e ad altri tessuti secondo necessità. La patobiologia è quindi difficile da determinare senza un contesto condizionale.
Una considerevole riesterificazione degli FFA in WAT si verifica durante i periodi di lipolisi attiva come il digiuno; negli esseri umani a digiuno per 60 ore, circa il 40% degli FFA liberati viene riciclato in TAG nel deposito sottocutaneo di WAT (Jensen et al., 2001), e il resto degli FFA viene rilasciato dal WAT in circolo per il catabolismo da parte di altri tessuti, tipicamente muscolo scheletrico. Il WAT possiede una notevole capacità di adattamento nell'obesità per espandere e immagazzinare continuamente gli FFA inerti come sua funzione innata, che spesso può essere perturbata nell'insulino-resistenza guidata dall'obesità e si traduce in una down-regulation della base (digiuno) (Campbell et al., 1994; Horowitz et al., 1999) e accumulo di grassi alimentari (McQuaid et al., 2011). I tiazolidinedioni (TZD) migliorano notevolmente la sensibilità all'insulina e l'omeostasi del glucosio espandendo il WAT (Girard, 2001) attraverso un aumento indotto dal recettore attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPAR)-γ nei livelli di GyK e nel ciclo di TAG in condizioni di digiuno e alimentazione ed eliminano la dipendenza da glucosio per tali processi (Guan et al., 2002; Lehmann et al., 1995). La riesterificazione è più evidente dopo l'ingestione di un pasto misto quando l'insulina induce il passaggio dal rilascio di FFA alla conservazione. La Figura 3 illustra elegantemente la capacità anabolica del WAT. Nel corso di tre pasti in un periodo di 24 ore, gli uomini obesi addominali hanno un flusso transcapillare di AF (deposito e rilascio netto di grasso) significativamente più basso dal WAT (McQuaid et al., 2011). Intuitivamente, poiché meno FFA dietetici vengono progressivamente immagazzinati in WAT ad ogni pasto, questi FFA rimangono in circolazione e sono probabilmente depositati ectopicamente in altri tessuti e portano a perturbazioni metaboliche in essi. La Figura 4 mostra un aumento progressivo dell'QR post-pasto (quindi bruciando più carboidrati che grassi) entro il 3° dei 3 pasti in un periodo di 24 ore in individui sani magri (dati non pubblicati). L'essenza della flessibilità metabolica coordinata tra i tessuti nello stato sano impone che più grasso è immagazzinato (e inertemente sequestrato) nel WAT post-pasto, meno grasso è disponibile per il catabolismo da parte di altri tessuti, portando a una maggiore dipendenza dall'ossidazione dei carboidrati (QR più alto).
Riposo per l'esercizio – Selezione del carburante per supportare l'aumento della domanda di energia
L'attività fisica può aumentare notevolmente il dispendio energetico. L'esercizio vigoroso può aumentare il dispendio energetico di 25 volte rispetto al metabolismo a riposo. La fisiologia e la biochimica della selezione del carburante durante l'esercizio sono state oggetto di indagine per diversi decenni. La stragrande maggioranza degli studi sull'uomo è stata condotta su soggetti giovani normopeso che tipicamente hanno una notevole flessibilità metabolica nella selezione del carburante. Questi concetti e gli sforzi profusi per comprendere meglio il metabolismo del carburante durante l'esercizio sono nati in gran parte anche dall'interesse a migliorare le prestazioni sportive. La letteratura è ricca di studi volti a strategie per prolungare la resistenza mantenendo tassi più elevati di ossidazione degli acidi grassi (Jeukendrup et al., 1996; Jeukendrup et al., 1998a; Jeukendrup et al., 1998b; van Loon et al., 1999 ) e l'ossidazione esogena dei carboidrati (Goodpaster et al., 1996; Horowitz et al., 1999) per preservare le riserve di glicogeno muscolare, che ha dimostrato di limitare le prestazioni.
Il muscolo scheletrico rappresenta oltre il 95% del fabbisogno energetico durante un esercizio da moderato a vigoroso. Il glicogeno intramuscolare, i trigliceridi, il glucosio plasmatico e gli acidi grassi plasmatici (principalmente dalla lipolisi WAT sottocutanea addominale) si combinano per fornire il carburante necessario al muscolo in attività (Romijn, 1993). Quindi l'esercizio richiede un'enorme flessibilità metabolica per aumentare l'apporto di energia da tutte queste fonti per supportare l'enorme richiesta di energia dell'esercizio principalmente da parte del muscolo scheletrico.
Molti dei cambiamenti miocellulari che si verificano durante l'esercizio, non a caso, sono legati al catabolismo. L'esercizio è un potente attivatore di AMPK (Jorgensen et al., 2006), che è stato costantemente segnalato come un sensore di energia principale. L'attivazione farmacologica dell'AMPK altera l'espressione di molti degli stessi geni osservati con l'esercizio (Narkar et al., 2008). Le vie delle sirtuine sono state anche implicate nei meccanismi di rilevamento dell'energia nel muscolo scheletrico e in molti altri tessuti che richiedono flessibilità metabolica (Jing et al., 2011). L'esercizio altera in modo acuto il meccanismo molecolare e biochimico necessario per mobilitare l'energia per l'ossidazione dei carboidrati e degli acidi grassi. Questi cambiamenti nel muscolo scheletrico favoriscono un maggiore apporto energetico. La flessibilità metabolica per passare dal catabolismo del glucosio a quello degli acidi grassi durante l'esercizio acuto nelle persone sane è determinata in gran parte dall'intensità e dalla durata dell'esercizio. L'esercizio ad alta intensità si basa sempre più sull'ossidazione del glucosio, attraverso la fosforilazione ossidativa, ma più esclusivamente sulla glicolisi anaerobica durante l'esercizio ad alta intensità. Ciò si verifica indipendentemente dall'insulina (Goodyear e Kahn, 1998), poiché i livelli di insulina circolante sono normalmente molto bassi durante l'esercizio. L'ossidazione degli acidi grassi contribuisce quantitativamente e proporzionalmente meno all'aumentare dell'intensità dell'esercizio (Brooks, 1997; Romijn, 1993). Man mano che la durata dell'esercizio diventa più lunga, tuttavia, gli acidi grassi contribuiscono maggiormente all'approvvigionamento energetico complessivo (Jeukendrup, 2002).
Un aspetto della flessibilità metabolica del WAT è la capacità di mobilizzare gli FFA (principalmente dal WAT addominale sottocutaneo) in risposta a un aumento acuto delle catecolamine mediato dall'esercizio (Arner et al., 1990b). Il tessuto adiposo viscerale sembra essere più sensibile all'attivazione adrenergica (Arner, 1995; Mauriege et al., 1987). Infatti, alcuni studi hanno dimostrato che il deposito adiposo viscerale (rispetto a quello sottocutaneo) ha un cambiamento relativo maggiore in risposta agli interventi di esercizio (Schwartz et al., 1991; Thomas et al., 2000). Il deposito adiposo sottocutaneo addominale è ancora considerato il più grande fornitore di FFA plasmatici durante un periodo di esercizio acuto con viscerale che fornisce una frazione molto piccola poiché il deposito viscerale è di dimensioni molto più piccole (specialmente nello stato sano) (Horowitz, 2003). Anche l'esercizio a bassa intensità aumenta la concentrazione di adrenalina fino a circa tre volte superiore a quella basale (Henderson et al., 2007; McMurray et al., 1987). All'aumentare della durata dell'esercizio a intensità fissa, vi è un aumento della lipolisi WAT regionale (Stallknecht et al., 2007; Stallknecht et al., 2001; Stich et al., 2000), che è stata attribuita agli ormoni ad azione lenta come l'ormone della crescita (Divertie et al., 1991; Hansen et al., 2005; Healy et al., 2006). Il blocco selettivo dei recettori β-adrenergici nella WAT addominale sottocutanea durante 30 minuti di esercizio di intensità moderata in individui magri riduce drasticamente la lipolisi durante l'esercizio (Arner et al., 1990b). Per illustrare ulteriormente questo punto, la delezione dell'enzima lipolitico chiave trigliceride lipasi (ATGL) dagli adipociti compromette le prestazioni acute dell'esercizio nei topi a causa della ridotta fornitura di FFA al muscolo scheletrico (Dube et al., 2015), evidenziando la necessità critica di metabolismo WAT flessibilità rispetto ad altri tessuti. L'eliminazione di ATGL dai miotubi non ha alcun effetto sulla prestazione fisica (Dube et al., 2015). Data la riduzione della densità del recettore β2-adrenergico negli adipociti isolati da individui obesi (Arner et al., 1990a; Horowitz et al., 1999), è logico che la resistenza all'azione delle catecolamine in WAT sia una possibile spiegazione per il digiuno e rilascio di FFA da WAT indotto dall'esercizio. La capacità del WAT di liberare FFA durante periodi acuti di esercizio e nel corso di ripetuti periodi di esercizio (allenamento cronico) svolge un ruolo importante nel supportare l'ossidazione del grasso corporeo intero, in particolare nel muscolo scheletrico.
Oltre ad aumentare la disponibilità di acidi grassi e glucosio per la produzione di energia durante l'attività, il muscolo scheletrico risponde anche all'esercizio acuto per preparare l'organismo al prossimo periodo di attività. Questo, in molti modi, accelera una risposta all'esercizio fisico. Questi cambiamenti riguardano anche i processi catabolici, tra cui l'autofagia (Mansueto et al., 2017) e altri processi per promuovere gli organelli e il rimodellamento cellulare per migliorare il metabolismo energetico generale. L'esercizio acuto induce cambiamenti epigenomici, trascrittomici e proteomici nel muscolo scheletrico e nel WAT, che integrano i cambiamenti nelle vie metaboliche per conferire una maggiore produzione di energia e una migliore flessibilità metabolica per i successivi periodi di esercizio. Sebbene la letteratura sia estremamente limitata al riguardo, l'esercizio cronico aumenta la metilazione dei siti CpG nei geni correlati alla lipogenesi e arricchisce l'espressione di geni correlati alla fosforilazione ossidativa e alla sintesi proteica nel WAT sottocutaneo della gamba (Ronn et al., 2013; Ronn et al. al., 2014). Questi studi recenti evidenziano come l'emergere e l'evoluzione delle tecnologie "omiche", e nuovi metodi analitici, strategie e bioinformatica possono essere implementati per interrogare i cambiamenti cellulari in risposta all'esercizio.
Alcune condizioni patologiche sono caratterizzate da rigidità metabolica durante l'esercizio?
La selezione del carburante durante l'esercizio in stati fisiopatologici come obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2 ha ricevuto un'attenzione notevolmente inferiore. Nonostante abbiano ridotto l'ossidazione degli acidi grassi durante le condizioni di riposo e digiuno, i soggetti con obesità (Goodpaster et al., 2002; Horowitz e Klein, 2000) e diabete di tipo 2 (Colberg et al., 1996) hanno un grasso simile o addirittura elevato ossidazione acida durante l'esercizio. Inoltre, i pazienti con diabete di tipo 2 ossidano più glucosio plasmatico durante l'esercizio acuto (Colberg et al., 1996), il che potrebbe aiutare a spiegare parte degli effetti ipoglicemizzanti dell'esercizio e dell'attività nel diabete. La Figura 4 mette in evidenza la capacità di quantificare in modo preciso e accurato le differenze interindividuali nonché i cambiamenti acuti nella selezione del carburante dell'intero corpo umano utilizzando la calorimetria dell'intera stanza 24 ore su 24 (dati non pubblicati).
Pochi studi hanno studiato se le risposte oi cambiamenti miocellulari durante l'esercizio acuto variano a seconda dell'invecchiamento, dell'obesità o del diabete. Mandarino et al. hanno riferito che i cambiamenti nell'espressione genica indotti dall'esercizio dipendono dalla sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico del soggetto (McLean et al., 2015). Gli studi in vitro potrebbero fornire una visione più meccanicistica delle risposte acute all'esercizio, poiché molti dei fenotipi metabolici osservati in vivo sono conservati in coltura in cellule satelliti umane isolate dal muscolo scheletrico (recensione in (Aas et al., 2013)). Ad esempio, Ukropcova et al. hanno dimostrato una flessibilità metabolica intrinseca delle cellule muscolari umane in termini di soppressione dell'ossidazione del glucosio da parte del grasso (effetto Randle) e adattabilità dell'ossidazione dei grassi a quantità crescenti di grasso (adattabilità all'alimentazione ad alto contenuto di grassi) che sono state correlate con questi stessi fenotipi osservati in vivo di i donatori (Ukropcova et al., 2005). Chiaramente, sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i cambiamenti cellulari che si verificano nei muscoli durante o in risposta a un esercizio acuto, che potrebbe fornire una base meccanicistica per miglioramenti dell'esercizio in salute e malattia.
Effetti dell'allenamento fisico e della perdita di peso indotta dalla restrizione calorica sulla flessibilità metabolica
L'allenamento fisico induce cambiamenti nell'epigenoma, nel trascrittoma e nel proteoma per supportare un maggiore stoccaggio di carburante e una maggiore capacità di utilizzo del substrato. In questo senso, questa flessibilità anabolica supporta una migliore flessibilità metabolica. L'esercizio fisico può promuovere tassi più elevati di ossidazione degli acidi grassi a riposo e durante l'esercizio acuto (van Loon et al., 1999). L'esercizio ha il duplice effetto di aumentare la sensibilità all'insulina (James et al., 1984), con i probabili benefici a valle della riduzione del rischio di diabete e malattie cardiovascolari. In un contesto diverso, la migliore sensibilità all'insulina con l'esercizio fisico migliora l'accumulo di glicogeno muscolare (Sherman et al., 1981), che migliora le prestazioni dell'esercizio di resistenza (Karlsson e Saltin, 1971). Diversi meccanismi plausibili possono spiegare una migliore sensibilità all'insulina e una maggiore flessibilità metabolica con l'allenamento fisico. È stato riportato che aumenti della biogenesi mitocondriale del muscolo scheletrico, del contenuto e della funzione dei mitocondri spiegano i miglioramenti sia nella sensibilità all'insulina (Coen et al., 2015a) sia nell'aumento della capacità di ossidazione degli acidi grassi (Jong-Yeon et al., 2002). La perdita di peso indotta dalla restrizione calorica migliora anche la sensibilità all'insulina (Coen et al., 2015b), ma contrariamente all'esercizio fisico, non sembra aumentare la capacità del muscolo scheletrico per l'ossidazione degli acidi grassi (Toledo e Goodpaster, 2013). Sorprendentemente, questa mancanza di miglioramenti nell'ossidazione degli acidi grassi dei mitocondri del muscolo scheletrico corrisponde alla mancanza di risposta alla perdita di peso (Coen et al., 2015a), sebbene alcuni studi abbiano dimostrato che la restrizione calorica aumenta il contenuto mitocondriale (Civitarese et al., 2007 ) e funzione (Vijgen et al., 2013).
La riduzione della massa grassa tramite la rimozione chirurgica (liposuzione) del WAT non produce risultati metabolicamente benefici (Klein et al., 2004), indicando la necessità di un rimodellamento del WAT indotto dalla restrizione calorica e/o dall'esercizio al fine di ottenere miglioramenti metabolici all'interno del tessuto adiposo. Poco si sa degli effetti dell'esercizio sulla flessibilità metabolica (in termini di insulina e reattività acuta all'esercizio) e dei relativi meccanismi molecolari nel WAT. La perdita di peso indotta dalla restrizione calorica ha un effetto più ampio sul trascrittoma in WAT rispetto alla restrizione calorica più esercizio (Lam et al., 2016). Sono necessari ulteriori studi per determinare se l'esercizio fisico e la perdita di peso possono avere caratteristiche comuni che migliorano la funzione mitocondriale, l'efficienza o riducono lo stress ossidativo concomitante con una maggiore flessibilità metabolica.
La flessibilità metabolica potrebbe essere un obiettivo per prevenire o curare le malattie?
La flessibilità metabolica comprende una varietà di percorsi e meccanismi. Nella misura in cui un obiettivo potrebbe essere coinvolto per alterare la selezione del carburante o il dispendio energetico, la flessibilità metabolica, o almeno componenti di questi, quindi, potrebbero essere bersagli vitali per la terapia. Sono stati fatti enormi sforzi per alterare la flessibilità metabolica nell'obesità e nel diabete. Una controversia chiave in quest'area è se le alterazioni nella selezione del carburante senza un concomitante aumento della domanda di energia si dimostreranno terapeutiche di fronte al sovraccarico di nutrienti o all'obesità (vedi revisione di Muoio (Muoio, 2014). Ad esempio, l'aumento del flusso di acidi grassi mitocondriali e l'ossidazione può (Bruce et al., 2009) o meno (Koves et al., 2008) migliorare la resistenza all'insulina.Nessuna delle strategie, tuttavia, aumenta il dispendio o la richiesta di energia (come l'esercizio). In poche parole, mentre le strategie per alterare il metabolismo del substrato o la flessibilità metabolica potrebbe avere un impatto sull'obesità e sulla malattia metabolica nel contesto del sovraccarico di nutrienti, senza un concomitante aumento della domanda energetica, non rappresentano un vero esercizio mimetico.
Esistono anche diversi esempi in oncologia in cui i farmaci mirati al metabolismo del tumore hanno effetti antitumorali (Chaube et al., 2015). I sensibilizzanti all'insulina hanno dimostrato di essere ragionevolmente efficaci per il trattamento del diabete di tipo 2 (Eldor et al., 2013). I farmaci che influenzano l'ossidazione degli acidi grassi, inclusi gli agonisti PPAR (Sahebkar et al., 2014), gli inibitori ACC (Bourbeau e Bartberger, 2015), sono stati sviluppati per influenzare il metabolismo energetico nell'obesità, nel diabete e nelle malattie cardiache. Anche gli attivatori dell'AMPK (AICAR, Methotrexate, Metformin) hanno mostrato risultati promettenti nel prendere di mira la flessibilità metabolica per trattare le malattie metaboliche (Hardie, 2013; Zhang et al., 2009). È interessante notare che alcuni di questi composti sono stati sviluppati e propagandati come mimetici dell'esercizio. Dato che l'esercizio influisce profondamente sulla flessibilità metabolica, sono state impiegate strategie simili per migliorare sia la flessibilità metabolica che le prestazioni sportive. Forse l'esempio recente più notevole di questo è stato l'uso documentato e ben pubblicizzato del melondrato, che è stato utilizzato da alcuni paesi (non approvato negli Stati Uniti) per inibire l'ossidazione degli acidi grassi attraverso la diminuzione della carnitina palmitoil transferasi (CPT), in per trattare la disfunzione cardiaca e il metabolismo cardiaco alterato (Arduini e Zammit, 2016). Tuttavia, c'è stata poca documentazione di qualsiasi beneficio prestazionale usando questo composto, nonostante il suo chiaro effetto sull'energia o sull'utilizzo del carburante. Qualsiasi strategia farmacologica che pretenda di imitare l'esercizio dovrebbe avere un impatto sulla flessibilità metabolica e anche indurre un aumento del dispendio energetico e della domanda simile all'esercizio. Questo dovrebbe rivelarsi impegnativo se non impossibile. In sintesi, mirare al metabolismo energetico senza effetti collaterali negativi indesiderati si è dimostrato estremamente difficile nella pratica.
Conclusioni
Gli ampi concetti di flessibilità metabolica hanno indotto decenni di ricerche sui fattori e sui meccanismi che influenzano la disponibilità di energia e la selezione del carburante. Gran parte del lavoro iniziale si è concentrato sulla comprensione della resistenza all'insulina nel muscolo scheletrico e nei tessuti adiposi come parte di un'inflessibilità metabolica complessiva. Studi più recenti hanno studiato la flessibilità metabolica all'interno delle cellule muscolari e adipose e i loro rispettivi ruoli nella flessibilità metabolica complessiva. Gli studi che impiegano il digiuno per l'alimentazione (o la stimolazione dell'insulina), il riposo per l'esercizio o gli interventi di allenamento all'esercizio con biopsie adipose e muscolari hanno rivelato importanti indizi meccanicistici alla base della flessibilità metabolica negli esseri umani, come riassunto nella Figura 5. Gli sforzi dovrebbero essere continuati per interrogare i meccanismi e i potenziali trattamenti per la resistenza all'insulina e l'inflessibilità metabolica, compresa la capacità di ossidazione degli acidi grassi, obesità sottostante, diabete di tipo 2 e condizioni correlate.
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